Borgia prezintă o perioadă din viaţa unei familii de nobili care provin din sudul regiunii Aragon şi Valencia, care poate fi considerată prima familie de mafioţi din istorie. Filmul începe cu manipularea alegerilor papale din 1492 de către cardinalul Rodrigo Borgia pentru a deveni noul papa Alexandru VI. După ce devine papă, Rodrigo este hotărât să creeze o dinastie şi le oferă tuturor fiilor săi poziţii înalte şi fiicei sale Lucrecia un soţ de rang înalt. Cesare Borgia devine cardinal şi toţi copiii sunt căsătoriţi cu urmaşi ai familiilor nobile din Franţa şi Spania.Totuşi, Cesare preferă să fie soldat şi doreşte să ajute la dominarea Italiei şi la unirea tuturor provinciilor din această zonă, iar Lucreţia doreşte să se mărite din dragoste, indiferent ce rang are alesul ei. Pentru a obţine supremaţia asupra Italiei membrii familiei recurg la otravă, pumnal, corupţie, incest, adulter şi orice alte mijloace i-ar putea ajuta să obţină ceea ce doresc.